1. 早產兒膽汁淤積
一般是先天性膽總管囊性變，要做手術。建議到大醫院去做，這方面經驗多一些，手術做好了就沒事，可以象正常兒童一樣健康成長。做不好以後還要多次手術，患兒肝臟要受影響，生長發育也受影響。 病因目前對單一的病因很難確立，大多學者認為可由多因素引起。 1 細菌易位 細菌易位已被認為是應用TPN期間引起肝功能異 ...常的因素之一 。現已知新生兒，尤其是未成熟兒應用TPN時可導致膽汁淤積。新生兒由於腸道 屏障功能、免疫系統反應都不成熟，故容易發生細菌易位。這提示TPNAC雖由多因素引起， 但細菌易位是主要因素。禁食期間，細菌滯留腸腔內，過度生長而引起細菌易 位，並產生內毒素，而內毒素是引起各組織炎症反應的物質，也是引起TPNAC的 重要因素。已表明脂多糖通過CD14受體位點結合巨噬細胞(如Kupffer細胞)。一 旦結合，脂多糖激活巨噬細胞使其釋放γ-干擾素、腫瘤壞死因子、轉移性生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性細胞因子。TGF-β可導致肝纖維化 (如肝硬化)，而纖維化和其他炎性細胞因子可加重膽汁淤積的程度，提示感染期高膽紅素 血症加重的機制。 2 酶的缺乏 TPNAC容易發生於新生兒，是因為新生兒期某些 必需氨基酸的 酶活性不強，以致新生兒缺乏這些「必需氨基酸」之故。未成熟兒中常缺乏牛磺酸，是與 缺少相關的胱硫醚酶有關。在嬰兒中，牛磺酸是結合膽汁酸鹽的主要氨基酸， 故它的缺乏可引起膽汁淤積。通常的氨基酸配方中缺乏牛磺酸，近年來，新生 兒用改良後即添加牛磺酸的氨基酸，初步的數據表明可減少TPNAC的發生率。 3 禁食作用 缺乏腸道喂養，致使膽鹽池枯萎，膽汁流動減少 ，可引起膽汁 滯留，胃腸道激素釋放減少。長期TPN的病人血漿中膽囊收縮素(CCK)、胰高血糖素、胃泌素 、胃動素、胃抑肽素和胰泌素與不用TPN的病人存在明顯的不同。CCK在肝膽 管中有兩個作用：一是膽囊收縮所必需的，二是直接作用於肝引起肝內膽汁流(膽汁分泌)。 因此，TPN中缺乏CCK，可通過上述機制而導致膽汁淤積，成為TPNAC的高危因素。 4 腸外營養液(簡稱PN液)的組成成分 ①熱量：Hirai等 報道長 期高熱量(292.88～585.76 kJ/kg.d-1)可引起肝細胞腫脹，導致TPNAC。 ②氨基 酸： 個別氨基酸有肝毒性作用，如色氨酸可減少膽汁流，丙氨酸可降 低肝細胞對牛磺酸鹽的攝取，導致肝內牛磺酸的減少，使甘氨酸與膽汁結合增加，而後者可 能成為膽汁淤積的高危因素。 ③脂肪乳劑：Clayton等發現TPNAC的病兒血漿中 植物固醇濃度較高，所有在血清中找到的植物固醇均存在於脂肪乳劑中。正常飲食，植物固 醇極少從胃腸道吸收，但脂肪乳劑中所含的膽固醇，經過靜脈輸注而完全進入病兒體內。由 於其溶解度很低，肝處理能力差，易堆積，進而可導致膽汁淤積、肝功能的損害。Lyer等 人對新生豚鼠每天注射植物固醇(量與接受PN的病兒近似)，結果發現血清膽汁酸 水平明顯升高，膽汁酸排泄明顯下降，肝細胞小管分泌也明顯被抑制。這些均提示植物固醇 可能是引起TPNAC的因素之一。 ④其他：現在應用的PN缺少膽鹼和肉毒鹼，此二者在脂肪代 謝中非常重要。實驗證明，大鼠缺乏膽鹼可引起肝脂肪變性，可能是因磷脂膽鹼合成減少， 後者是磷脂合成脂蛋白所必須的。由於脂蛋白合成減少，甘油三酯在肝內堆積，形成脂肪肝。低肉毒鹼水平在應用PN的新生兒和成人均已證實。肉毒鹼是由蛋氨酸和賴氨酸在肌肉和肝內合成，但在未成熟兒和新生兒中合成受限。肉毒鹼通過線粒體，完全氧化長鏈脂肪，缺乏可導致肝、肌肉脂肪變性。 5 遺傳因素 近來，膽汁淤積的遺傳動物模型已在大鼠中進行，通過多葯物 抵抗(mdr2)阻斷P-糖蛋白基因。該基因與磷脂分泌和形成膽汁有關。如缺乏該基因，則膽汁中膽汁酸鹽的濃度非常高，於是形成膽汁淤泥，導致膽汁淤積，並可直接損害肝。另已證明某些食物基質，如fibrate能減少mdr2的形成，所以缺乏腸道刺 激，可導致mdr2基因表達的缺乏，而使正常的膽汁流缺乏。 6 其他 TPNAC與胎兒孕周、出生時體重成負相關。體重＜1 00 0 g，TPNAC的發生率明顯升高，且TPN應用時間越長，發展為TPNAC的危險性越大。此外，有感染時還可加重TPNAC。 臨床表現和診斷 長期應用TPN(通常≥3周)可引起膽汁淤積，病人可因肝糖原和(或)脂肪蓄積而引起肝腫大。 TPN應用2周後結合膽紅素進行性升高，但需排除引起膽汁淤積的其他原因，包括原發性肝疾 病、機械因素(如膽囊閉鎖、膽總管囊腫)或代謝紊亂。生化指標中最有意義的是結合膽紅素＞34.2 μmol/L(2.0 mg/dl)，當然仍需排除其他原因，在嬰兒和兒童中有多種 原因可引起總膽紅素升高，故其價值不大。肝活檢可發現膽管增生、膽栓、充血等表現，但 不能作為確診手段。 並發症和預後 TPNAC臨床上的並發症有增加感染發生率、肝硬化和增加死亡率。研究表明，用TPN的新生兒發生膽汁淤積者中有56%發生感染，而無膽汁淤積僅有13%發生感染。TPNAC使 感染發生率上升的病因還不明確，可能與發生阻塞性黃疸、引起淋巴細胞功能障礙有關。一些實驗已證明，阻塞性黃疸時可降低淋巴細胞的功能。肝硬化的發生率在不同的疾病組是不同的。Teitellbaum等報道，23例長期應用TPN的短腸綜合征病兒，有16例直接膽紅素＞42.75 μmol/L(2.5 mg/dl)，佔70%。這16例TPNAC的病兒中，死於肝硬化的有4例。可見短腸綜合征的病兒長期應用TPN，其死於肝硬化的比率較高。在CS.MOTT 兒童醫院的一組短腸綜合征病兒研究中發現，如果直接膽紅素＞68.4 μmol/L(4 mg/dl)達6 個月或更長，則有78%的死亡率。出現短腸綜合征的頭4個月里，直接膽紅素水平在存活 者與死亡者之間有明顯差異。由於大多數TPNAC病人最終因糾正了異常的肝功能而長期存活 ，故不能充分地評估TPNAC對這些個體今後長期的影響。 1 治療 最有效的方法是停用TPN。如果不能停用，那麼應使用較適量的熱量，建議給予＜334.72 kJ/(kg.d)，並盡早給予腸道喂養。即使是少量的腸道喂養，也可刺激腸內激素分泌，減緩膽汁淤積。對於新生兒、未成熟兒應給予添加牛磺酸的特殊小兒專用氨基酸配方。 2 膽汁酸 熊去氧膽酸對治療肝內膽汁淤積是有效的，主要是通過改善膽汁流而實現(如親水性)。但熊去氧膽酸必須經腸道給予，對那些不能耐受或腸道 吸收障礙的病兒而言，劑量則受到限制。另外，熊去氧膽酸對膽囊收縮素有負反饋作用，可改善膽汁流，但也導致肝內膽汁流的減少。對於部分mdr2基因斷裂的大鼠，用熊去氧膽酸可以減輕肝內膽汁淤積的後遺症。 3 抗生素 有些抗生素可抑制腸內細菌生長，減少或防止細菌易位。對用T PN的動物實驗表明，經治療後，肝內脂肪堆積減少，但不能降低血膽紅素的水平。可試用慶大黴素、甲硝唑、苯巴比妥等。 4 膽囊收縮素(CCK) CCK可引起膽囊收縮，增加肝內膽汁流。 正因為此，認 為給予CCK對防治TPNAC是有效的。在一些接受TPN的兔子中，已證實CCK能有效地降低膽汁淤 積的程度，減輕門靜脈周圍的炎症和纖維化，明顯增加基礎膽汁流和清除磺溴肽，但肝細胞 的氣球樣變沒有改變，膽汁酸分泌無增加。近年來，兩組臨床研究報道，CCK 對已有TPNAC的病兒，能降低直接膽紅素，但降低的程度各不相同，且病兒沒有發生肝硬化