屠呦呦與青蒿素大數據化

F. 屠呦呦為測青蒿素安全性曾以身試葯，她為我國的醫學事業做出哪些貢獻

她為我國醫學事業做出貢獻包括有，潛心研究青蒿素挽救了數百萬人生命，當然在中醫葯方面還有其他貢獻，雖然我們不得而知，但是至少在青蒿素研究方面她帶來了希望，用這一研究成果直接就救治了數百萬人的生命。

她是一位非常了不起的人，我們每一個人都非常佩服這位教授，也希望在未來有更多科學家能夠用更多科學力量去解救更多受苦的人們，希望人類能在與瘧疾對抗當中真正戰勝這種疾病，讓更多人恢復身體健康，讓這種疾病在人類生命長河當中消失，讓世界更加美好。

G. 屠呦呦研究的「青蒿素」到底是個啥

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯葯物。其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變，該葯首先作用於食物泡膜、表膜、線粒體，內質網，此外對核內染色質也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素酸飢餓，迅速形成自噬泡，並不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。
以青蒿素類葯物為主的聯合療法已經成為世界衛生組織推薦的抗瘧疾標准療法。世衛組織認為，青蒿素聯合療法是目前治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐葯性效果最好的葯物，中國作為抗瘧葯物青蒿素的發現方及最大生產方，在全球抗擊瘧疾進程中發揮了重要作用。
尤其在瘧疾重災區非洲，青蒿素已經拯救了上百萬生命。根據世衛組織的統計數據，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區約2．4億人口受益於青蒿素聯合療法，約150萬人因該療法避免了瘧疾導致的死亡。

葯動學
青蒿素口服後由腸道迅速吸收，0.5～1小時後血葯濃度達高峰，4小時後下降一半，72小時血中僅含微量。它在紅細胞內的濃度低於血漿中的濃度。吸收後分布於組織內，以腸、肝、腎的含量較多。該品為脂溶性物質，故可透過血腦屏障進入腦組織。在體內代謝很快，代謝物的結構和性質還不清楚。主要從腎及腸道排出，24小時可排出 84%，72小時僅少量殘留。由於代謝與排泄均快，有效血葯濃度維持時間短，不利於徹底殺滅瘧原蟲，故復發率較高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2為0.5小時，故應反復給葯。

適應症
主要用於間日瘧、惡性瘧的症狀控制，以及耐氯喹蟲株的治療，也可用以治療凶險型惡性瘧，如腦型、黃疸型等。亦可用以治療系統性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡

化學結構
青蒿素分子式為C15H22O5，分子量282.33，組分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性質
無色針狀晶體，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。 熔點：156-157℃

作用機制
青蒿素抗瘧疾的機制主要有三條：
1，自由基的抗瘧作用。
青蒿素及其衍生物化學結構中的過氧橋這一基團是抗瘧作用中最重要的結構。改變過氧基團，青蒿素的抗瘧作用消失。青蒿素在體內活化後產生自由基，繼而氧化性自由基與瘧原蟲蛋白絡合形成共價鍵，使蛋白失去功能導致瘧原蟲死亡。另一種觀點認為青蒿素轉化為碳自由基發揮烷化作用是瘧原蟲的蛋白烷基化。目前這一觀點被廣泛認可[3] 。
2，對紅內期瘧原蟲的直接殺滅作用。
青蒿素選擇性殺滅紅內期瘧原蟲是通過影響表膜 - 線粒體的功能，阻斷宿主紅細胞為其提供營養，從而達到抗瘧的目的。同時青蒿素對瘧原蟲配子體具有殺滅作用[3] 。
3，抑制 PfATP6 酶的抗瘧作用。
有研究推測青蒿素及其衍生物對 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有強大而特異的抑制效果。PfATP6 是惡性瘧原蟲基因組中唯一一類肌漿網 / 內質網鈣 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使瘧原蟲胞漿內鈣離子濃度升高，引起細胞凋亡，從而發揮抗瘧作用。

研究歷史
中國抗瘧新葯的研究源於1967年成立的五二三項目，其全稱為中國瘧疾研究協作項，成立於1967年的5月23日,因絕密軍事項目,遂設代號523。在極為艱苦的科研條件下，屠呦呦團隊與中國其他機構合作，經過艱苦卓絕的努力並從《肘後備急方》等中醫葯古典文獻中獲取靈感，先驅性地發現了青蒿素，開創了瘧疾治療新方法，全球數億人因這種「中國神葯」而受益 。歷經380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中葯青蒿素篩選的成功。1972年從中葯青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達到100%。
1973年經臨床研究取得與實驗室一致的結果、抗瘧新葯青蒿素由此誕生。1973年9月，青蒿素首次用於臨床 。由於涉密，1979年關於青蒿素的研究成果才陸續發表 。

1981年10月在北京召開的由世界衛生組織主辦的「青蒿素」國際會議上，中國《青蒿素的化學研究》的發言，引起與會代表極大的興趣，並認為「這一新的發現更重要的意義是在於將為進一步設計合成新葯指出方向」。
1986年，青蒿素獲得新一類新葯證書，雙氫青蒿素也獲一類新葯證書。這些成果分別獲得國家發明獎和全國十大科技成就獎。
2011年9月，中國女葯學家屠呦呦因創制新型抗瘧葯———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎風向標的拉斯克獎。
2015年10月，中國女葯學家屠呦呦因創制新型抗瘧葯———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，與另外兩位科學家共享2015年度諾貝爾生理學或醫學獎。這是中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。

耐葯性
早在2003年和2004年就有報到指出，在泰國柬埔寨邊界出現首例以青蒿素為基礎的綜合療法的耐葯性案例。2005年以來，治療瘧疾最有效的葯物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、寮國以及泰國邊境地區的越來越多患者中失效。

提取工藝
從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。揮發油主要採用水蒸汽蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為：投料—加水—蒸餾—冷卻—油水分離—精油；非揮發性成分主要採用有機溶劑提取，柱層析及重結晶分離，基本工藝為：乾燥—破碎—浸泡、萃取（反復進行）—濃縮提取液—粗品—精製。

化學合成
半合成路線：從青蒿酸為原料出發，經過五步反應得到青蒿素，總得率約為35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯；
第二步：二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化後得到過氧化物，抽干後再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環狀烯醚；
第四步：環狀烯醚溶解於溶劑中，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍/竹紅菌素等存在下進行光氧化合生成二氧四環中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素；
第五步：脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路線：可由多種路線對青蒿素進行全合成。如Schmil等1983年報道了一條應用關鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應引進過氧基的全合成路線，反應以（-)-2-異薄荷醇為原料，保留原料中的六元環，環上三條側鏈烷基化，形成中間體，最後環合成含過氧橋的倍半萜內酯。許杏祥等於1986年報道了青蒿素的化學合成途徑，其合成以R-(+)-2香草醛為原料，經十四步合成青蒿素。

生物合成
青蒿素等倍半萜類的生物合成在細胞質中進行，途徑屬於植物類異戊二烯代謝途徑，可分為三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再內酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛狀根和青蒿發根農桿菌等培養體系中進行的青蒿素合成技術極有可能被應用於工業生產。

用法用量
疾病治療用量
①控制瘧疾症狀（包括間日瘧與耐氯喹惡性瘧），青蒿素片劑首次 1.0g，6～8h後0.5g，第 2、3日各0.5g。栓劑首次 600mg，4h後 600mg，第 2、3日各 400mg。
②惡性腦型瘧，青蒿素水混懸劑，首劑 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系統性紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡，第 1個月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2個月每次0.1g，每日3次，第 3個月每次 0.1g，每日 4次。

直腸給葯
1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。

深部肌注
第1次 200mg， 6—8小時後再給100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，總劑量 500mg(別重症第 4天再給 100mg)。連用 3日，每日肌注 300mg，總量 900mg。小兒 15mg/kg，按上述方法 3日內注完。

口服
先服 1g，6，～8小時再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，療程 3日，總量為 2.5g。小兒 15mg/kg，按上述方法 3日內服完。

副作用
1 有輕度惡心、嘔吐及腹瀉等，不加治療能很快恢復正常。
2 注射部位淺時，易引起局部疼痛和硬塊。
3 個別病人，可出現一過性轉氨酶升高及輕度皮疹。
4 妊娠早期婦女慎用。

H. 屠呦呦：檢驗青蒿素毒副作用，第一個報名以身試葯，青蒿素有何重要用途

檢驗青蒿素毒副作用，第一個報名以身試葯。看到這種情況確實會讓人們很揪心，因為為了檢驗青蒿素是否有毒，還需要以身犯險，確實也值得敬佩。那麼青蒿素到底有何重要用途呢？

內容總結。

目前來說，青蒿素的重要用途無非就是以上3點。第1點是抗腫瘤，第2點是調節自身免疫，第3點是防止瘧疾。但不論是哪一種情況，目前都在研究過程當中，還不能完全定性。所以屠呦呦才說檢驗青蒿素的毒副作用，目前還需要以身試葯。但從這一點也可以看出屠呦呦對於這方面的喜愛以及奉獻精神確實是沒有任何人可以比擬的。

I. 歷經191次實驗，以身試葯致肝臟損傷，屠呦呦為何執著於青蒿素

可能是因為他想讓大家不再為這種病痛折磨，能夠挽救更多人的生命，尤其是小孩子。

J. 屠呦呦發現青蒿及青蒿素類葯物

2011年9月23日，紐約。2011年度拉斯克獎頒獎典禮被安排在一個酒會上舉行，在這個輕松的西式社交場合，屠呦呦的些許拘謹看起來反而別有風度。捧起獎杯，面帶微笑地讓記者拍照，然後照著講稿發表獲獎感言，“在青蒿素發現的過程中，古代文獻在研究的最關鍵時刻給予我靈感。”這位80歲的女科學家聲音清脆，帶著濃濃的江浙口音，“我相信，努力開發傳統醫葯，必將給世界帶來更多的治療葯物。”

從1600多年前的中醫古籍里得到啟發，屠呦呦最初的發現，讓青蒿素成為世界衛生組織推薦的一線抗瘧葯，挽救了全球數百萬人的生命，拉斯克基金會為此獎勵她25萬美元的獎金。

沉默

作為一個有66年歷史的科學大獎，拉斯克獎在中國並沒有太大的名聲。然而，“諾貝爾獎的風向標”這個說法卻很容易引起人們的興趣。不難理解，在拉斯克獎頒獎之後，屠呦呦的名字在中國很快就廣為人知，人們都對這個“離諾貝爾獎最近的中國人”充滿期待。再後來，她又被形容為“與諾貝爾獎擦肩而過的中國人”。

屠呦呦

屠呦呦對自己的突然出名似乎做好了准備，她對公眾隨之而來的強烈關注保持著超乎尋常的頑強抵抗。在紐約領獎之後，她一直堅持對媒體一言不發，唯一的一次露面，是11月15日在她所在單位舉辦的“2011年科技工作大會”上。這個聽起來稀鬆平常的會議，其實只有一個主題——表彰屠呦呦。會上授予她“中國中醫科學院傑出貢獻獎”，並獎勵給她所領導的青蒿素研究團隊100萬元人民幣。

“青蒿素的成績屬於科研團隊中的每一個人，屬於中國科學家群體。這也是標志著中醫葯走向世界的一項榮譽。”屠呦呦的講話始終保持一致的“腔調”，在紐約的頒獎典禮上和在北京的表彰大會上，她都是這么說的。

然而對於屠呦呦的“低調”，也有業內人士指出，“她從來沒有承認過別人的工作，現在的致謝被認為是缺乏誠意的。”不論是面對如今的“火爆”，還是多年以來同行之間的爭議，屠呦呦都只做一件事——沉默。

對屠呦呦而言，遲來的拉斯克獎不僅是一個巨大的榮譽，它另一個意義也許更重要——為她堅守了幾十年的沉默做一個注腳。即使如此，在獲獎之後，屠呦呦仍然一如既往地用沉默來回應一切。在《中國新聞周刊》記者僅有的一次與她的電話交談中，屠呦呦並不正面回答任何問題。她說去看她的那本書就夠了，“這是‘十一五’國家重點圖書，化工出版社出版，綠皮的，吳階平作序，宋健題詞。”

《青蒿及青蒿素類葯物》，作為科學家的屠呦呦，只願意用這本260頁厚的學術著作來與世界對話，對於更多其他的，她似乎無話可說。

屠呦呦的名字本身並不“沉默”，呦呦，是鹿鳴的聲音，典出《詩經》。打開《青蒿及青蒿類葯物》一書，第一頁就是那句詩：“呦呦鹿鳴，食野之蒿”。這個名字和這 種植 物，兩千多年前就以奇特的方式聯系在一起，為一個科學家的 故事 增添了幾分令人遐想的詩意。然而，這個故事的開始，卻與戰爭有關。

攻關

「」期間的1969年，各項科研工作都已停頓的中國中醫研究院(現更名為“中國中醫科學院”)接到一項特殊任務——參加一個代號為“523”的戰備項目。當時正值越南戰爭，耐葯的惡性瘧在越南流行，引起雙方部隊嚴重的非戰斗性減員，中國在越共的請求下開始在軍內開展抗瘧葯的研究，並成立了“全國瘧疾防治研究領導小組辦公室”(代號“523辦公室”)。屠呦呦 畢業 於北京醫學院葯學系，又有從事中醫葯研究工作的 經驗 ，當時在大多數學術權威都被打倒的情況下，38歲的她被委任為組長，負責重點進行中草葯抗瘧疾的研究。

耗時3個月，從包括各種植物、動物、礦物在內的2000多個方葯中整理出640個，再從中進行100多個樣本的篩選，最終選出的胡椒“雖然對瘧原蟲的抑制率達84%，但對瘧原蟲的抑殺作用並不理想”;而“曾經出現過68%抑制瘧原蟲效果”的青蒿，在復篩中因為結果並不好而被放棄。

其後，屠呦呦在重新復習東晉葛洪《肘後備急方》時，發現其中記述用青蒿抗瘧是通過“絞汁”，而不是傳統中葯“水煎”的 方法 來用葯的，她由此悟及用這種特殊的方法可能是“有忌高溫破壞葯物效果”。據此，她“改用低沸點溶劑，果然葯效明顯提高”。經過反復試驗，最終分離獲得的第191號青蒿中性提取物樣品，顯示對鼠瘧原蟲100%抑制率的令人驚喜的結果”。

在那個特殊的年代，不要說知識產權了，即使以個人的名義發表研究的結果也是要冒很大的政治風險。1972年3月，按照523辦公室的安排，屠呦呦以研究小組代表的身份 報告 了青蒿中性提取物的實驗結果，她報告的題目是：“用毛澤東思想指導抗瘧中草葯工作”。當時全場振奮。在其後的臨床觀察中，屠呦呦不僅帶頭試服，還親自攜葯去海南昌江瘧區現場，驗證治療效果。在她報告了“30例青蒿抗瘧全部有效”的療效 總結 後，掀起了全國對青蒿抗瘧研究的高潮。

屠呦呦所在的中葯研究所繼續進行青蒿活性成分的研究工作，最終分離提純出抗瘧有效單體，並命名為青蒿素。在此期間來自全國各地的青蒿提取物中，由雲南葯物研究所用汽油從當地的青蒿變種大頭黃花蒿中提取的青蒿素，在臨床試驗中展示了極好的抗瘧療效。之後，上海無機化學所的周維善研究小組測定了青蒿素的化學結構，並發現了其抗瘧機理。

在《青蒿及青蒿類葯物》一書中，有一頁印製粗糙的新葯證書復印件，那是中國新葯審批辦法實施以來的第一個新葯證書——(86)衛葯證字X-01號。這份由中國中醫研究院申報獲批的證書上，並沒有屠呦呦的名字。

爭議

拉斯克獎引發的疑問是：為什麼青蒿素沒有拿到國內的科技大獎，反而先拿到了國外的大獎?

科學界主流的答案是：沒法確定獎項的歸屬。1978年，“523”項目的科研成果鑒定會最終認定青蒿素的研製成功“是我國科技工作者集體的榮譽，6家發明單位各有各的發明創造”。在這個長達數頁的結論中，隻字未提發現者的名字。當年大協作的“523”項目以“勝利完成”而告終，然而後來的幾十年中卻爭議不斷，屠呦呦則被很多人認為“不夠淡泊名利”“個性執拗”。

2009年，屠呦呦編寫的《青蒿及青蒿素類葯物》一出版，就因為引文署名的細節而招致批評：未能充分肯定其他研究小組和研究成員的作用。反對者認為，屠呦呦誇大了自己在“523”項目中的作用。

北京大學生命科學學院院長饒毅，早在拉斯克獎頒發之前就高度評價過屠呦呦的研究工作。他提到：“我們作為無爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難，不理解她把中醫研究院的原始材料至少有段時間 收藏 在自己家，不願給我們看。” 但查過一些相關的非公開資料後，他還是得出結論：屠呦呦在青蒿素的發現過程中起了關鍵作用，因為她的研究組第一個用乙醚提取青蒿，並證實了青蒿粗提物的高效抗瘧作用。

《科學》雜志的網路報道稱，“拉斯克獎重新點燃了一個爭議：是否應該把研發出強有力的抗瘧葯物——這個「」期間政府的一個大規模項目的成果——歸功於一個人。”

在拉斯克獎頒獎期間陪同屠呦呦的美國國家衛生研究院瘧疾研究室研究員蘇新專認為，從青蒿到抗瘧葯，各種各樣人的貢獻肯定少不了，但拉斯克獎並沒有頒給整個組織，這是因為“作為一個鼓勵科學發現的獎項，拉斯克獎傾向於只授予最初始的發現者”。

在拉斯克獎評審委員會的描述里，屠呦呦是一個靠“洞察力、視野和頑強的信念”發現了青蒿素的中國女人。