屠呦呦与青蒿素大数据化

F. 屠呦呦为测青蒿素安全性曾以身试药，她为我国的医学事业做出哪些贡献

她为我国医学事业做出贡献包括有，潜心研究青蒿素挽救了数百万人生命，当然在中医药方面还有其他贡献，虽然我们不得而知，但是至少在青蒿素研究方面她带来了希望，用这一研究成果直接就救治了数百万人的生命。

她是一位非常了不起的人，我们每一个人都非常佩服这位教授，也希望在未来有更多科学家能够用更多科学力量去解救更多受苦的人们，希望人类能在与疟疾对抗当中真正战胜这种疾病，让更多人恢复身体健康，让这种疾病在人类生命长河当中消失，让世界更加美好。

G. 屠呦呦研究的“青蒿素”到底是个啥

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物，中国作为抗疟药物青蒿素的发现方及最大生产方，在全球抗击疟疾进程中发挥了重要作用。
尤其在疟疾重灾区非洲，青蒿素已经拯救了上百万生命。根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2．4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。

药动学
青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。

适应症
主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮

化学结构
青蒿素分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性质
无色针状晶体，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。 熔点：156-157℃

作用机制
青蒿素抗疟疾的机制主要有三条：
1，自由基的抗疟作用。
青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团，青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生自由基，继而氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳自由基发挥烷化作用是疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可[3] 。
2，对红内期疟原虫的直接杀灭作用。
青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜 - 线粒体的功能，阻断宿主红细胞为其提供营养，从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用[3] 。
3，抑制 PfATP6 酶的抗疟作用。
有研究推测青蒿素及其衍生物对 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有强大而特异的抑制效果。PfATP6 是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高，引起细胞凋亡，从而发挥抗疟作用。

研究历史
中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。在极为艰苦的科研条件下，屠呦呦团队与中国其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，全球数亿人因这种“中国神药”而受益 。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。
1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1973年9月，青蒿素首次用于临床 。由于涉密，1979年关于青蒿素的研究成果才陆续发表 。

1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。
1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。
2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。
2015年10月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

耐药性
早在2003年和2004年就有报到指出，在泰国柬埔寨边界出现首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例。2005年以来，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。

提取工艺
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥—破碎—浸泡、萃取（反复进行）—浓缩提取液—粗品—精制。

化学合成
半合成路线：从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；
第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；
第四步：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；
第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路线：可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

生物合成
青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

用法用量
疾病治疗用量
①控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次 1.0g，6～8h后0.5g，第 2、3日各0.5g。栓剂首次 600mg，4h后 600mg，第 2、3日各 400mg。
②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2个月每次0.1g，每日3次，第 3个月每次 0.1g，每日 4次。

直肠给药
1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。

深部肌注
第1次 200mg， 6—8小时后再给100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，总剂量 500mg(别重症第 4天再给 100mg)。连用 3日，每日肌注 300mg，总量 900mg。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内注完。

口服
先服 1g，6，～8小时再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，疗程 3日，总量为 2.5g。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内服完。

副作用
1 有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。
2 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。
3 个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。
4 妊娠早期妇女慎用。

H. 屠呦呦：检验青蒿素毒副作用，第一个报名以身试药，青蒿素有何重要用途

检验青蒿素毒副作用，第一个报名以身试药。看到这种情况确实会让人们很揪心，因为为了检验青蒿素是否有毒，还需要以身犯险，确实也值得敬佩。那么青蒿素到底有何重要用途呢？

内容总结。

目前来说，青蒿素的重要用途无非就是以上3点。第1点是抗肿瘤，第2点是调节自身免疫，第3点是防止疟疾。但不论是哪一种情况，目前都在研究过程当中，还不能完全定性。所以屠呦呦才说检验青蒿素的毒副作用，目前还需要以身试药。但从这一点也可以看出屠呦呦对于这方面的喜爱以及奉献精神确实是没有任何人可以比拟的。

I. 历经191次实验，以身试药致肝脏损伤，屠呦呦为何执着于青蒿素

可能是因为他想让大家不再为这种病痛折磨，能够挽救更多人的生命，尤其是小孩子。

J. 屠呦呦发现青蒿及青蒿素类药物

2011年9月23日，纽约。2011年度拉斯克奖颁奖典礼被安排在一个酒会上举行，在这个轻松的西式社交场合，屠呦呦的些许拘谨看起来反而别有风度。捧起奖杯，面带微笑地让记者拍照，然后照着讲稿发表获奖感言，“在青蒿素发现的过程中，古代文献在研究的最关键时刻给予我灵感。”这位80岁的女科学家声音清脆，带着浓浓的江浙口音，“我相信，努力开发传统医药，必将给世界带来更多的治疗药物。”

从1600多年前的中医古籍里得到启发，屠呦呦最初的发现，让青蒿素成为世界卫生组织推荐的一线抗疟药，挽救了全球数百万人的生命，拉斯克基金会为此奖励她25万美元的奖金。

沉默

作为一个有66年历史的科学大奖，拉斯克奖在中国并没有太大的名声。然而，“诺贝尔奖的风向标”这个说法却很容易引起人们的兴趣。不难理解，在拉斯克奖颁奖之后，屠呦呦的名字在中国很快就广为人知，人们都对这个“离诺贝尔奖最近的中国人”充满期待。再后来，她又被形容为“与诺贝尔奖擦肩而过的中国人”。

屠呦呦

屠呦呦对自己的突然出名似乎做好了准备，她对公众随之而来的强烈关注保持着超乎寻常的顽强抵抗。在纽约领奖之后，她一直坚持对媒体一言不发，唯一的一次露面，是11月15日在她所在单位举办的“2011年科技工作大会”上。这个听起来稀松平常的会议，其实只有一个主题——表彰屠呦呦。会上授予她“中国中医科学院杰出贡献奖”，并奖励给她所领导的青蒿素研究团队100万元人民币。

“青蒿素的成绩属于科研团队中的每一个人，属于中国科学家群体。这也是标志着中医药走向世界的一项荣誉。”屠呦呦的讲话始终保持一致的“腔调”，在纽约的颁奖典礼上和在北京的表彰大会上，她都是这么说的。

然而对于屠呦呦的“低调”，也有业内人士指出，“她从来没有承认过别人的工作，现在的致谢被认为是缺乏诚意的。”不论是面对如今的“火爆”，还是多年以来同行之间的争议，屠呦呦都只做一件事——沉默。

对屠呦呦而言，迟来的拉斯克奖不仅是一个巨大的荣誉，它另一个意义也许更重要——为她坚守了几十年的沉默做一个注脚。即使如此，在获奖之后，屠呦呦仍然一如既往地用沉默来回应一切。在《中国新闻周刊》记者仅有的一次与她的电话交谈中，屠呦呦并不正面回答任何问题。她说去看她的那本书就够了，“这是‘十一五’国家重点图书，化工出版社出版，绿皮的，吴阶平作序，宋健题词。”

《青蒿及青蒿素类药物》，作为科学家的屠呦呦，只愿意用这本260页厚的学术著作来与世界对话，对于更多其他的，她似乎无话可说。

屠呦呦的名字本身并不“沉默”，呦呦，是鹿鸣的声音，典出《诗经》。打开《青蒿及青蒿类药物》一书，第一页就是那句诗：“呦呦鹿鸣，食野之蒿”。这个名字和这 种植 物，两千多年前就以奇特的方式联系在一起，为一个科学家的 故事 增添了几分令人遐想的诗意。然而，这个故事的开始，却与战争有关。

攻关

“”期间的1969年，各项科研工作都已停顿的中国中医研究院(现更名为“中国中医科学院”)接到一项特殊任务——参加一个代号为“523”的战备项目。当时正值越南战争，耐药的恶性疟在越南流行，引起双方部队严重的非战斗性减员，中国在越共的请求下开始在军内开展抗疟药的研究，并成立了“全国疟疾防治研究领导小组办公室”(代号“523办公室”)。屠呦呦 毕业 于北京医学院药学系，又有从事中医药研究工作的 经验 ，当时在大多数学术权威都被打倒的情况下，38岁的她被委任为组长，负责重点进行中草药抗疟疾的研究。

耗时3个月，从包括各种植物、动物、矿物在内的2000多个方药中整理出640个，再从中进行100多个样本的筛选，最终选出的胡椒“虽然对疟原虫的抑制率达84%，但对疟原虫的抑杀作用并不理想”;而“曾经出现过68%抑制疟原虫效果”的青蒿，在复筛中因为结果并不好而被放弃。

其后，屠呦呦在重新复习东晋葛洪《肘后备急方》时，发现其中记述用青蒿抗疟是通过“绞汁”，而不是传统中药“水煎”的 方法 来用药的，她由此悟及用这种特殊的方法可能是“有忌高温破坏药物效果”。据此，她“改用低沸点溶剂，果然药效明显提高”。经过反复试验，最终分离获得的第191号青蒿中性提取物样品，显示对鼠疟原虫100%抑制率的令人惊喜的结果”。

在那个特殊的年代，不要说知识产权了，即使以个人的名义发表研究的结果也是要冒很大的政治风险。1972年3月，按照523办公室的安排，屠呦呦以研究小组代表的身份 报告 了青蒿中性提取物的实验结果，她报告的题目是：“用毛泽东思想指导抗疟中草药工作”。当时全场振奋。在其后的临床观察中，屠呦呦不仅带头试服，还亲自携药去海南昌江疟区现场，验证治疗效果。在她报告了“30例青蒿抗疟全部有效”的疗效 总结 后，掀起了全国对青蒿抗疟研究的高潮。

屠呦呦所在的中药研究所继续进行青蒿活性成分的研究工作，最终分离提纯出抗疟有效单体，并命名为青蒿素。在此期间来自全国各地的青蒿提取物中，由云南药物研究所用汽油从当地的青蒿变种大头黄花蒿中提取的青蒿素，在临床试验中展示了极好的抗疟疗效。之后，上海无机化学所的周维善研究小组测定了青蒿素的化学结构，并发现了其抗疟机理。

在《青蒿及青蒿类药物》一书中，有一页印制粗糙的新药证书复印件，那是中国新药审批办法实施以来的第一个新药证书——(86)卫药证字X-01号。这份由中国中医研究院申报获批的证书上，并没有屠呦呦的名字。

争议

拉斯克奖引发的疑问是：为什么青蒿素没有拿到国内的科技大奖，反而先拿到了国外的大奖?

科学界主流的答案是：没法确定奖项的归属。1978年，“523”项目的科研成果鉴定会最终认定青蒿素的研制成功“是我国科技工作者集体的荣誉，6家发明单位各有各的发明创造”。在这个长达数页的结论中，只字未提发现者的名字。当年大协作的“523”项目以“胜利完成”而告终，然而后来的几十年中却争议不断，屠呦呦则被很多人认为“不够淡泊名利”“个性执拗”。

2009年，屠呦呦编写的《青蒿及青蒿素类药物》一出版，就因为引文署名的细节而招致批评：未能充分肯定其他研究小组和研究成员的作用。反对者认为，屠呦呦夸大了自己在“523”项目中的作用。

北京大学生命科学学院院长饶毅，早在拉斯克奖颁发之前就高度评价过屠呦呦的研究工作。他提到：“我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难，不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间 收藏 在自己家，不愿给我们看。” 但查过一些相关的非公开资料后，他还是得出结论：屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用，因为她的研究组第一个用乙醚提取青蒿，并证实了青蒿粗提物的高效抗疟作用。

《科学》杂志的网络报道称，“拉斯克奖重新点燃了一个争议：是否应该把研发出强有力的抗疟药物——这个“”期间政府的一个大规模项目的成果——归功于一个人。”

在拉斯克奖颁奖期间陪同屠呦呦的美国国家卫生研究院疟疾研究室研究员苏新专认为，从青蒿到抗疟药，各种各样人的贡献肯定少不了，但拉斯克奖并没有颁给整个组织，这是因为“作为一个鼓励科学发现的奖项，拉斯克奖倾向于只授予最初始的发现者”。

在拉斯克奖评审委员会的描述里，屠呦呦是一个靠“洞察力、视野和顽强的信念”发现了青蒿素的中国女人。